序言：寫作是分享個人見解和探索未知領(lǐng)域的橋梁，我們?yōu)槟x了1篇的糖尿病患者乳酸代謝的研究進展樣本，期待這些樣本能夠為您提供豐富的參考和啟發(fā)，請盡情閱讀。

乳酸是細胞在無氧環(huán)境下維持能量生成的副產(chǎn)物。1984年Brooks提出的乳酸穿梭理論再次證實乳酸不僅是細胞無氧代謝的產(chǎn)物，同時可作為機體重要的能源底物。乳酸穿梭包括“肌纖維間乳酸穿梭”和“血管間乳酸穿梭”兩種模式，乳酸經(jīng)穿梭機制，可進入骨骼肌、心肌等組織被徹底氧化或通過血液循環(huán)進入肝臟作為糖異生底物，同時，乳酸也可作為細胞信號物質(zhì)對調(diào)節(jié)細胞糖脂代謝發(fā)揮重要作用。乳酸是機體在無氧與有氧環(huán)境下能量代謝的核心樞紐。中老年2型糖尿病(T2DM)患者體內(nèi)糖代謝異常，加之長期服用藥物，糖原合成缺陷、葡萄糖氧化受限，雖然肝臟糖異生水平較高，但通過糖異生途徑清除乳酸僅占機體乳酸清除總量的20%，因此，中老年T2DM患者易發(fā)生機體乳酸代謝障礙，血乳酸水平偏高，更有甚者會出現(xiàn)乳酸酸中毒。運動干預(yù)是防治T2DM的有效手段，其不僅在提高機體胰島素敏感性、上調(diào)葡萄糖轉(zhuǎn)運體蛋白表達、提高肌肉利用葡萄糖水平等方面發(fā)揮積極作用，而且在調(diào)節(jié)機體乳酸代謝方面也具有重要調(diào)節(jié)作用，可能在一定程度上規(guī)避中老年T2DM患者乳酸堆積、低血糖的風(fēng)險，為T2DM防治提供有效的干預(yù)策略。

1乳酸代謝

1.1乳酸的生成

 乳酸由葡萄糖和糖原通過糖酵解作用在細胞質(zhì)中生成〔1〕。糖酵解是細胞廣泛存在的代謝途徑，尤其在耗能較多的組織細胞(如神經(jīng)細胞、骨髓細胞、骨骼肌細胞和血紅細胞)內(nèi)更加活躍〔2〕。正常生理狀態(tài)下，糖分解速率較慢，生成少量乳酸。運動時，隨著細胞內(nèi)三磷酸腺苷(ATP)、磷酸肌酸(CP)不斷消耗，胞質(zhì)中二磷酸腺苷(ADP)、單磷酸腺苷(AMP)、磷酸基團(Pi)和肌酸含量大大增加，糖分解過程被激活，產(chǎn)生大量丙酮酸和還原型輔酶(NADH)Ⅰ，其生成速率遠遠超過線粒體內(nèi)的氧化速率，NADH在細胞質(zhì)基質(zhì)中大量積累，使細胞內(nèi)生成較多乳酸〔3，4〕。此外，缺氧亦是引起乳酸增加的重要原因。當(dāng)人處于劇烈運動短暫性缺氧時，細胞供氧不足，線粒體內(nèi)丙酮酸和NADH的氧化分解過程受抑制，在胞質(zhì)中大量積累，加快乳酸生成〔5〕。因此，機體乳酸水平會因細胞狀態(tài)及氧供給情況的不同而存在差異。

1.2乳酸的清除

 乳酸大部分在骨骼肌、心肌等組織被氧化為二氧化碳(CO2)和水，部分乳酸在肝和骨骼肌內(nèi)重新合成葡萄糖和糖原，即糖異生作用〔6〕。正常生理條件下，肝臟是糖異生的主要器官，而在饑餓和酸中毒時，腎臟也具備糖異生作用。大強度運動時，骨骼肌經(jīng)糖酵解產(chǎn)生大量乳酸，可進入血液循環(huán)運輸至肝臟，經(jīng)糖異生合成肝糖原或葡萄糖〔7〕。因此肝糖異生對于調(diào)控機體血糖水平具有重要意義。其次，乳酸還可經(jīng)由丙酮酸、乙酰輔酶A途徑轉(zhuǎn)變?yōu)橹舅?、膽固醇、酮體和乙酸等物質(zhì)，亦可經(jīng)由丙酮酸，通過氨基轉(zhuǎn)換作用生成丙氨酸，參與蛋白質(zhì)代謝。最后，少量乳酸還會隨尿液和汗液直接排出〔1〕。

2糖尿病患者乳酸代謝特征

2.1糖代謝異常導(dǎo)致乳酸生成增多

 糖尿病患者比正常人更易出現(xiàn)乳酸水平增高，存在肝腎功能不全的糖尿病患者易發(fā)生乳酸酸中毒。呂鶯等〔8〕研究發(fā)現(xiàn)，糖尿病患者中體重指數(shù)越大、三酰甘油水平越高、糖化血紅蛋白值越高，血乳酸水平越高?？梢姡悄虿』颊邫C體糖代謝異常是導(dǎo)致乳酸生成增加的主要原因。與健康個體相比，T2DM患者的全身糖酵解速率有所提高〔9〕，在高血糖癥患者和高胰島素血癥患者中，非氧化性糖酵解水平較高〔10〕。同樣發(fā)現(xiàn)，T2DM患者餐后狀態(tài)下，糖酵解顯著上調(diào)，血乳酸濃度增加〔11〕。其次，由于糖原合酶被胰島素激活，而T2DM患者胰島素刺激糖原合酶活性的能力受損〔12〕，因此T2DM患者餐后合成和儲存糖原的能力明顯降低〔13〕，肌糖原存儲量減少〔14〕。此外，葡萄糖氧化缺陷也是T2DM患者糖異生受限的原因之一。研究發(fā)現(xiàn)，T2DM患者的基礎(chǔ)全身葡萄糖氧化率和CO2生成率顯著降低〔15〕。采用高胰島素治療的T2DM患者，葡萄糖攝取水平有所提高，同時糖原合成得以恢復(fù)〔16〕。

2.2藥物干預(yù)對乳酸水平的影響

 雙胍類藥物是目前廣泛應(yīng)用的糖尿病口服藥物，其中苯乙雙胍由于其相關(guān)的高乳酸性酸中毒死亡率而基本退出市場。二甲雙胍作為T2DM患者的基礎(chǔ)用藥，美國糖尿病協(xié)會(ADA)、國際糖尿病聯(lián)盟(IDF)、歐洲糖尿病研究學(xué)會(EASD)均將其列為治療T2DM的一線藥物。目前研究認為:二甲雙胍通過細胞膜上OCT家族轉(zhuǎn)運體進入細胞后作用于線粒體，抑制Com-plexⅠ依賴性線粒體呼吸同時增加線粒體呼吸解偶聯(lián)，阻止丙酮酸進入三羧酸循環(huán)(TCA)氧化，以致丙酮酸轉(zhuǎn)化成乳酸增加，因此細胞糖酵解增加，導(dǎo)致乳酸生成增多〔17〕。二甲雙胍同時抑制肝臟糖異生酶，使乳酸異生途徑受阻。因此，二甲雙胍一方面增加乳酸生成，一方面阻止乳酸代謝，導(dǎo)致在某些特定病理情況下可引起血乳酸水平的升高，從而易出現(xiàn)高乳酸血癥〔18〕，甚至發(fā)生乳酸酸中毒，一般被稱為二甲雙胍相關(guān)性乳酸酸中毒(MALA)〔19〕。糖尿病腎病為T2DM的常見并發(fā)癥，隨著T2DM患者的衰老及病程發(fā)展，腎臟功能逐漸衰退，延緩藥物排泄，導(dǎo)致藥物在體內(nèi)蓄積，加重腎臟損傷，引起乳酸堆積，乳酸酸中毒發(fā)生率增大。雖然臨床上二甲雙胍治療T2DM引發(fā)乳酸酸中毒的可能性并不是很高，但其MALA的死亡率達30%～50%〔20〕。

3乳酸穩(wěn)態(tài)與機體能量代謝

 乳酸在細胞內(nèi)外穿梭受單羧酸鹽轉(zhuǎn)運蛋白(MCTs)1～4調(diào)控，其定位與MCTs蛋白表達及活性水平密切相關(guān)。研究表明，由于MCT作用較活躍，組織與循環(huán)乳酸水平較為均衡。事實上，乳酸穩(wěn)態(tài)在一定程度上取決于丙酮酸的總含量〔2〕。糖酵解是生成丙酮酸的主要途徑，而TCA是乳酸被徹底氧化的主要途徑，因此，機體糖酵解與TCA的平衡是維持乳酸穩(wěn)態(tài)的保障〔21〕。在哺乳動物體內(nèi)，乳酸在丙酮酸脫氫酶(PDH)的作用下生成二碳化合物乙酰輔酶A進入TCA，此過程不可逆。因此，糖酵解和PDH含量之間的平衡是維持乳酸穩(wěn)態(tài)的決定性因素。研究發(fā)現(xiàn):PDH可在PDH激酶(PDK1～4)的磷酸化作用下失活，損害線粒體丙酮酸清除能力，進而導(dǎo)致細胞乳酸生成增多。同樣，在線粒體活性或呼吸受損的患者體內(nèi)，細胞NADH含量較多，可激活PDK，抑制PDH活性，導(dǎo)致循環(huán)乳酸含量增加〔2〕。安靜時，動脈血中乳酸與丙酮酸比率(L/P)從10〔22〕到20〔23〕不等，然而，當(dāng)肌肉收縮達到中等強度運動功率輸出時，肌肉靜脈血液中的L/P以數(shù)量級上升(即L/P＞500)〔22〕。乳酸作為糖酵解產(chǎn)物，可調(diào)節(jié)機體糖脂代謝〔2，24〕。其可能機制為:其一，乳酸與丙酮酸對糖的利用發(fā)揮負反饋作用;其二，作為主要的線粒體底物，乳酸生成乙酰輔酶A，轉(zhuǎn)化為丙二酰輔酶(Malonyl-Co)A，抑制β-酮脂酰輔酶A硫解酶參與的β氧化作用，Malonyl-CoA也可通過抑制CPT1降低線粒體對FFA衍生物的攝取。此外，乳酸是糖異生的主要原料，在對小鼠、大鼠、人體等脂肪組織研究發(fā)現(xiàn)，乳酸可激活脂肪細胞中G蛋白耦聯(lián)受體(GPＲ)81通過環(huán)腺苷酸(cAMP)與環(huán)磷腺苷效應(yīng)元件結(jié)合蛋白(CＲEB)，抑制脂肪分解〔25，26〕。

4運動改善

T2DM患者乳酸代謝機制乳酸由葡萄糖和糖原通過糖酵解作用在細胞質(zhì)中生成，大部分在骨骼肌、心肌等組織被徹底氧化，部分乳酸在肝臟經(jīng)糖異生作用合成肝糖原。T2DM患者由于糖原合成缺陷、葡萄糖代謝受損，糖酵解作用增強使血乳酸水平較高。運動可提高骨骼肌(紅肌纖維)的乳酸清除能力，增強線粒體乳酸氧化水平，通過調(diào)節(jié)MCT1及MCT4表達促進乳酸轉(zhuǎn)運至線粒體被徹底氧化。此外，運動還可顯著上調(diào)葡萄糖轉(zhuǎn)運蛋白(GLUT)4蛋白表達，提高骨骼肌對葡萄糖的攝取量。

4.1運動提高骨骼肌乳酸清除率

 正常情況下，血乳酸含量較低(＜2.0mmol/L)，當(dāng)肌肉收縮達到一定負荷，乳酸生成增多。運動狀態(tài)下，機體乳酸轉(zhuǎn)化與氧化速率較高，大多葡萄糖來源于乳酸糖異生途徑。早期研究發(fā)現(xiàn):經(jīng)運動訓(xùn)練干預(yù)后，靜息血乳酸濃度有所下降，由于運動訓(xùn)練對乳酸氧化、糖異生的作用增強，使得乳酸處于較高的清除率最終使循環(huán)血乳酸濃度下降〔4，27〕。在運動后恢復(fù)期，收縮肌是清除乳酸的主要場所，其通過在肌肉中有氧氧化將乳酸徹底氧化分解，乳酸廓清率達到72%～76%，其余乳酸在肝臟經(jīng)糖異生途徑進一步分解代謝〔17〕。與傳統(tǒng)有氧耐力運動方式不同，近些年，高強度間歇運動訓(xùn)練(HIIT)備受關(guān)注，研究表明，短時間間歇行走(3min最大攝氧量54%的慢走和3min最大攝氧量89%的快走交替進行)而非持續(xù)性行走(73%的最大攝氧量)，對血糖控制有效，這一現(xiàn)象與T2DM患者的身體活動及身體成分無關(guān)。另一項研究顯示，在早餐過后進行一次HIIT，不僅可以持續(xù)降低運動期間的血糖和胰島素濃度，并且可以抑制血乳酸濃度的增加〔28，29〕。HIIT時機體通過無氧、有氧兩種能量代謝途徑供能，有氧代謝可激活線粒體氧化磷酸化，優(yōu)化線粒體氧化應(yīng)激水平，提高恢復(fù)期收縮肌中乳酸氧化水平，而無氧代謝可快速分解葡萄糖，使乳酸生成增多，細胞氧化應(yīng)激水平增高〔30，31〕。運動恢復(fù)期對乳酸的清除與二甲雙胍藥效導(dǎo)致的乳酸積累呈相反變化趨勢。由此，HIIT對細胞氧化應(yīng)激水平有何影響且與血糖控制、乳酸生成的關(guān)系有待深入探究。

4.2運動增強骨骼肌線粒體乳酸氧化能力

1984年Brooks首次提出“乳酸穿梭”的概念，乳酸穿梭為乳酸被徹底氧化或轉(zhuǎn)化為其他供能物質(zhì)創(chuàng)造條件。其一，乳酸可在細胞間穿梭，主要指骨骼肌紅、白肌纖維間的穿梭及骨骼肌與心肌組織細胞間的穿梭。運動時乳酸生成增多，其可從酵解型肌纖維穿梭進入氧化型肌纖維，或經(jīng)由血液循環(huán)進入其他未被募集的氧化型骨骼肌中被氧化，或進入肝臟通過糖異生作用轉(zhuǎn)化為葡萄糖，或進入心肌組織及腦組織中被氧化。其二，乳酸可借助細胞膜上MCT穿梭進入細胞內(nèi)，其轉(zhuǎn)化速率與MCT活性密切相關(guān)。通常，MCT1表達與骨骼肌氧化代謝高度相關(guān)，而MCT4表達與糖酵解代謝相關(guān)。研究發(fā)現(xiàn)，耐力訓(xùn)練或高能量需求刺激下可增加MCT1表達，而MCT4表達量變化不大〔32，33〕。Thomas等〔32〕研究發(fā)現(xiàn)膜MCT1和MCT4含量在急性運動后45s至10min期間顯著下降，在運動后30～80min無變化，而在運動2h后MCT1的含量顯著增加。近期研究也表明:運動可調(diào)節(jié)MCT1及MCT4的表達水平并對乳酸轉(zhuǎn)運入細胞影響顯著〔34，35〕。其三，乳酸在胞質(zhì)與線粒體之間的穿梭是限制其被徹底代謝的關(guān)鍵環(huán)節(jié)。線粒體內(nèi)膜上含有線粒體乳酸氧化復(fù)合體(mLOC)，其結(jié)構(gòu)為MCT1嵌在線粒體內(nèi)膜并與內(nèi)膜伴侶堿性蛋白CD147相結(jié)合，同時與內(nèi)膜細胞色素氧化酶(COX)及內(nèi)膜外側(cè)乳酸脫氫酶(LDH)相關(guān)聯(lián)。肌肉及其他組織胞漿中生成的乳酸由于其含量、活性及胞漿LDH特征，使得乳酸被線粒體內(nèi)膜上的mLOC氧化為丙酮酸，這種由mLDH催化的乳酸能氧化反應(yīng)與線粒體電子傳遞過程中COX氧化還原變化相耦合〔4〕。由此推測，運動狀態(tài)下線粒體電子傳遞的高效運作可在一定程度上彌補二甲雙胍對線粒體傳遞鏈復(fù)合物Ⅰ的抑制作用，為乳酸徹底氧化提供條件。綜上，糖原合成缺陷、糖代謝異常、葡萄糖氧化缺陷是T2DM患者乳酸生成增加的主要原因，由于T2DM患者腎臟功能逐漸衰退，在雙胍類藥物作用下，乳酸堆積現(xiàn)象會持續(xù)加重，甚至引起乳酸酸中毒。保持機體糖酵解與TCA的平衡及糖酵解和PDH含量之間的平衡是維持乳酸穩(wěn)態(tài)的關(guān)鍵環(huán)節(jié)。運動可提高骨骼肌乳酸清除率，增強骨骼肌線粒體乳酸氧化能力，并通過調(diào)節(jié)MCT1及MCT4表達水平促進乳酸轉(zhuǎn)運至細胞徹底氧化。因此，藥物結(jié)合運動可在一定程度上規(guī)避T2DM患者出現(xiàn)乳酸堆積、低血糖的風(fēng)險，為T2DM防治提供有效的干預(yù)策略。

作者：沈麗婷 張俊龍 朱慧 袁孝強 魏雨清 張媛 單位：南京體育學(xué)院運動健康學(xué)院運動人體科學(xué)系 系統(tǒng)生物醫(yī)學(xué)教育部重點實驗室 系統(tǒng)生物醫(yī)學(xué)研究院運動轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)中心